樊毛迪：猪三种肠道冠状病毒的起源、发病机制及防控【译】

曲博士知识导读：

过去半年，中国南方广泛发生了以PEDV为主导的哺乳仔猪病毒性腹泻，除PEDV外，有些猪群还感染了丁型冠状病毒、轮状病毒。冠状病毒是导致仔猪病毒性腹泻的最重要因素之一，关于其病毒起源、发病机理及防控措施的知识要点归纳如下：

1. 目前导致仔猪腹泻的冠状病毒包括猪流行性腹泻（PEDV）、猪德尔塔冠状病毒与猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）；

2. 三种冠状病毒导致的临床症状非常相似，呕吐、腹泻、脱水等，但三种病毒之间没有任何交叉保护力，需要单独应用不同的疫苗。

3. 冠状病毒可发生跨物种传播，比如PEDV可能源自于蝙蝠；

4. 在血清中可偶尔检测到PEDV病毒核酸，说明PEDV存在短暂的病毒血症，但不是主要排毒路径；

5. 临床症状通常发生在感染后1-3天内，在肠道与粪便中可检测到大量病毒；

6. PEDV免疫保护力与肠相关淋巴组织及血液中的IgA和IgG抗体分泌细胞（ASCs）水平、血清IgG和IgA抗体滴度存在很强的正相关。

7. PEDV感染后1个月保护力最强，6个月之后，产生的自然保护力基本消退。

8. 感染低毒力和高毒力PEDV毒株可诱导猪群产生类似水平的体液免疫，但只有感染了高毒力PEDV的猪才能免受同源毒力病毒的攻击。

9. 快速诊断对于控制PEDV的传播至关重要。目前尚无特效抗病毒药物可用于治疗受感染的猪。严格的生物安全措施和疫苗免疫仍然是预防这些肠道冠状病毒感染的最佳选择。

10. 疫苗免疫对PEDV无法提供足够保护：中国、日本、韩国和美国均已开发出针对母猪的PEDV活疫苗、灭活苗和亚单位疫苗，但现有的商品化疫苗依然无法完全阻止免疫PEDV疫苗的猪场爆发PEDV。

11. 这些猪肠道冠状病毒只会感染猪群，不会感染人类，暂时没有公共安全威胁。

猪流行性腹泻病毒（PEDV）、猪德尔塔冠状病毒（PDCoV）和猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）是新出现/重新出现的冠状病毒，它们均会导致新生仔猪急性肠胃炎。序列分析表明：PEDV和SADS-CoV可能起源于蝙蝠冠状病毒，PDCoV来自麻雀冠状病毒，这再次证实了冠状病毒的种间传播。

这三种病毒的临床症状和发病机制相似，感染肠上皮细胞，导致肠绒毛萎缩、吸收不良、腹泻，严重的腹泻和呕吐可能导致仔猪脱水和死亡。自然感染可诱导保护性免疫，但三种病毒之间没有交叉保护。除了严格的生物安全措施外，每种病毒都需要单独的疫苗来预防和控制。

冠状病毒，包括新出现的两个不同属的猪冠状病毒，阿尔法冠状病毒和德尔塔冠状病毒，表现出种间传播增加的倾向。在PEDV中，S蛋白N末端的大缺失（194-216aa）导致病毒毒力的衰减，但不会改变组织嗜性。频繁的宿主转移（动物与动物之间，偶尔动物与人类之间）事件是冠状病毒进化的特征，严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征是最近最突出的例子。

最近的研究进一步强调，蝙蝠是人类和动物冠状病毒巨大多样性的重要宿主。德尔塔冠状病毒在基因上高度异质。没有历史的大规模监测数据明确证明PEDV是在20世纪70年代从蝙蝠引入猪群的。然而，最近有证据表明，PEDV与BtCoV/512/2005的遗传关系比与TGEV的遗传关系更密切，这引发了PEDV可能起源于蝙蝠的假设（图2）。此外，PEDV感染猪、人、猴子、鸭和蝙蝠的细胞，进一步支持了PEDV在过去某个时候越过蝙蝠-猪种间屏障的理论（表1）。在韩国和美国的野猪身上检测到了PEDV，表明PEDV可能已经从家猪扩散到了野猪身上。然而，由于没有控制措施来预防野猪中的PEDV循环，它们可能代表了未来导致PEDV爆发的PEDV库。

SADS-CoV基因组与2007年鉴定的另一种蝙蝠CoV（HKU2-CoV）高度相似（95%核苷酸同一性）（图2）。然而，S基因序列的同一性仅为86%，这表明HKU2冠状病毒可能不是SADS-CoV的直接祖先，但它们可能有共同的祖先。相反，分子钟分析表明，PDCoV起源于鸟类和哺乳动物物种之间的宿主切换事件（图2）。最新的系统发育分析证实，鹌鹑德尔塔冠状病毒UAE-HKU30与猪冠状病毒HKU15（Por-CoV HKU15）和麻雀冠状病毒HKU17（SpCoV HKU17）属于同一德尔塔冠状病毒物种。此外，PDCoV被证明可以有效感染广泛宿主范围的细胞，包括猪、人和鸡。

图1: PEDV、SADS-CoV和PDCoV全长基因组与其他冠状病毒物种的系统发育比较

PEDV、PDCoV和SADS-CoV都是肠道病原，在所有日龄段的猪中引起难以区分的急性胃肠炎。临床症状主要包括厌食、腹泻和呕吐，这些症状可能导致脱水、体重减轻、嗜睡和死亡。PEDV和PDCoV的发病机制已在不同年龄的猪中进行了研究。仔猪临床症状比成年猪更严重，可能是由于仔猪的免疫反应不成熟和肠细胞再生率较低。一般来说，这两种病毒导致仔猪的病理变化是相似的，临床症状出现在接种后1-3天。病毒复制发生得很快，主要发生在小肠的绒毛上皮细胞内，导致绒毛萎缩。因此，腹泻很可能是由于吸收性肠细胞大量丢失而导致的吸收不良的结果。

在病毒感染的急性期，大量病毒通过粪便对外排毒，在血清中也瞬时检测到病毒RNA。通过实时定量PCR在多个器官中检测到低水平的病毒RNA，这可能是由于病毒血症导致。三个实验室在仔猪中研究了最近出现的SADS-CoV的发病机制。Pan等人指出，SADS-CoV仅在三日龄以内仔猪引起轻度至中度肠道病变。在第二项研究中，仅在少数空肠上皮细胞中检测到SADS-CoV蛋白，这可能与三日龄断奶仔猪50%（3/6）的死亡率无关。在最近的研究中，Xu等人报告称，SADS-CoV主要感染肠道，在5日龄和接触控制的传统仔猪（根据粪便排毒数据，在大约7日龄时感染）中分别导致100%（12/12）和50%（2/4）的死亡率。在心脏、肝脏、脾脏、肾脏、胃和肺中也检测到了SADS-CoV RNA，但在感染后7 天被安乐死的仔猪血液中没有检测到，当时猪仍有严重腹泻。

S蛋白是PEDV感染最敏感、最特异的标志物。在11日龄的仔猪中，对PEDV的攻毒保护与肠道相关淋巴组织（十二指肠和回肠固有层和肠系膜淋巴结）和血液中的IgA和IgG抗体分泌细胞（ASCs）水平、血清IgG和IgA抗体滴度之间存在强正相关。对于野外感染PEDV的母猪，在感染PEDV后一个月，可在母猪的肠道中检测到IgA和IgG PEDV ASCs，然后减弱，但在接触PEDV六个月后仍可检测到。此外，口腔液中可检测到PEDV IgA抗体。

T细胞免疫反应可能在诱导保护性免疫中发挥重要作用，因为感染了低毒力和高毒力PEDV PC22A株的猪产生了类似水平的体液免疫反应，但只有感染了高毒力PEDV的猪才能免受同源毒力病毒的攻击。PEDV感染可诱导新生猪、生长猪和成年猪免受同源病毒攻击。

尽管PEDV只有一种血清型，但在PEDV变体的不同遗传簇之间仅存在不完全的交叉保护。先前感染PEDV的母猪可以产生初乳免疫，并被动保护哺乳仔猪免受PEDV的侵害。粘膜IgA抗体水平与保护性中和抗体水平相关，中和表位主要位于S糖蛋白。

快速诊断对于控制这些疾病以防止其传播至关重要。目前尚无特效抗病毒药物可用于治疗受感染的猪。高水平的生物安全和疫苗免疫仍然是预防这些肠道冠状病毒感染的最佳选择。PEDV和PDCoV抗体之间不存在交叉保护。SADS-CoV疫情发生在最近感染PEDV的养猪场，表明PEDV和SADS-CoV-之间没有交叉保护。因此，预防这三种新出现的猪冠状病毒疾病需要开发单独的病毒特异性疫苗。

中国、日本、韩国和美国已经开发出针对母猪的PEDV活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗，但现有的商品化疫苗依然无法完全阻止免疫PEDV疫苗的猪场爆发PEDV。目前还没有关于PDCoV或SADS-CoV疫苗开发的报告。一些养猪场防控PEDV的方法是：使用急性感染的小猪肠道组织液，主动感染临分娩母猪。其目的是刺激母猪的乳源性免疫，并降低仔猪的死亡率。但问题是，PEDV感染可能会在猪场内持续存在，其他肠道病原也可能会传播到整个猪群。

最近新出现或重新出现PDCoV、SADS-CoV和高毒力PEDV。PEDV已经传播到亚洲、北美和欧洲国家，给养猪业造成了巨大的经济损失。在三种肠道冠状病毒中，PEDV得到了更广泛的研究，并开发了一些疫苗，尽管PEDV商品化疫苗的保护力仍然值得怀疑。对于PDCoV和SADS-CoV，需要更多的研究来更好地了解它们的出现、进化、发病机制和免疫反应。

目前，肠道冠状病毒的控制和预防主要疫苗猪场的生产管理，重点是严格的生物安全措施，控制猪场内和猪场之间的病毒传播。

冠状病毒经常扩散到其他物种：PEDV和PDCoV可感染不同物种的细胞，PDCoV也可以感染小牛。目前，这些新出现的猪冠状病毒只会感染猪，不会感染人类。尽管如此，对这些猪冠状病毒的持续监测对猪和公众健康都是必要的。

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